滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相关，在包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤中均存在高表达，并与实体瘤患者的不良预后显著相关。因此Trop-2已经成为乳腺癌领域抗体药物偶联化合物（ADC）研发的重要靶点。由北京癌症防治学会主办，上海市第一人民医院承办的“北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会第二届年会/2023公济乳腺癌甲状腺癌诊治新进展学习班”于11月29日～12月3日举行，上海市第一人民医院王玮教授做了《Trop-2靶点ADC药物研究进展》的学术报告。在与本刊的访谈中，王玮教授围绕Trop-2靶点ADC药物的优势、研发进展与临床治疗前景等话题展开深入探讨。
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编者按：滋养层细胞表面抗原2（Trop-2）是一种跨膜糖蛋白，与肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭相关，在包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤中均存在高表达，并与实体瘤患者的不良预后显著相关。因此Trop-2已经成为乳腺癌领域抗体药物偶联化合物（ADC）研发的重要靶点。由北京癌症防治学会主办，上海市第一人民医院承办的“北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会第二届年会/2023公济乳腺癌甲状腺癌诊治新进展学习班”于11月29日～12月3日举行，上海市第一人民医院王玮教授做了《Trop-2靶点ADC药物研究进展》的学术报告。在与本刊的访谈中，王玮教授围绕Trop-2靶点ADC药物的优势、研发进展与临床治疗前景等话题展开深入探讨。
01
肿瘤瞭望：近年来，ADC药物在乳腺癌患者治疗领域发展迅速，您对哪种ADC药物较为关注？
王玮教授：确实，ADC药物在乳腺癌患者治疗领域发展迅速，每当一种新的ADC药物出现并取得良好的数据时，我们都会感到非常振奋，并且这也为患者提供了更多的治疗选择。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，有很多关于ADC药物的新进展的报道，包括一些重要的LBA临床试验结果的公布和海报展示，这些都为我们提供了大量的数据。
我们会关注这些药物的最早期数据，然后追踪它们的后续进展，最终会有一些表现突出的药物进入临床阶段。目前，有一些ADC药物已经根据不同的靶点进行了分类，例如靶向HER2靶点的德曲妥珠单抗（DS-8201）和恩美曲妥珠单抗（T-DM1），TDM1在许多情况下被纳入医保。
此外，新一代的药物如DS-8201以及针对Trop-2靶点的戈沙妥珠单抗（SG），还有在今年的ESMO大会上大放异彩的Dato-Dxd，也都是我们非常关注的药物。这些药物的研发进展对于肿瘤治疗领域来说非常重要，我们希望这些药物能够在未来的临床应用中发挥更大的作用，为患者带来更好的治疗效果。
02
肿瘤瞭望：将Trop-2作为治疗靶点有哪些优势？目前已经有哪些Trop-2 ADC药物相关的临床研究结果公布？
王玮教授：我们知道，HER2阳性患者约占全部乳腺癌的25%。而Trop-2是乳腺癌治疗中除了HER2之外的关键靶点。其广泛表达于乳腺癌，其中HR+/HER2-乳腺癌中表达率高达78.5%，三阴性乳腺癌（TNBC）中更是高达95%[1，2]，广泛表达的特征使其成为ADC的理想靶点。这是HER2靶点无法替代的。DS-8201在DB-04研究中覆盖了部分HER2低表达人群，对于HER2零表达人群，尤其是TNBC人群，Trop-2 ADC药物展现出了更好的覆盖范围，可作为有效的补充。
关于Trop-2 ADC的临床研究，目前最前沿的有三个药物。
第一个是SG。Ⅲ期ASCENT研究[3]显示，与医生选择的化疗相比，SG显著延长了中位PFS（5.6 vs.1.7个月）和中位OS（12.1 vs.6.7个月）。TROPiCS-02研究[4]进一步证实，在既往接受过内分泌治疗、CDK4/6抑制剂以及曾接受过至少2线但不超过4线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Trop-2 ADC治疗方案可有效延长中位PFS（5.5 vs.4.0个月）和OS（14.4 vs.11.2个月）；同时第二次中期OS分析显示，在中位随访12.5个月时，试验组和TPC组OS分别为14.4个月和11.2个月（HR=0.79，P=0.020），具有统计学差异，为Trop-2 ADC在HR+/HER2-晚期乳腺癌的使用奠定了基础，也说明SG是CDK4/6抑制剂一线治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后线治疗的重要选择。患者基于丰富的循证证据，SG获得美国FDA完全批准，用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC与HR+/HER2-乳腺癌的临床治疗，在我国获批局部晚期或转移性TNBC成人患者的临床治疗。
第二个是Dato-DXd。TROPION-Breast01[5]是首个全球、随机、开放标签的Ⅲ期试验，纳入732例既往接受过内分泌治疗或不适合内分泌治疗的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或HER2阴性晚期乳腺癌患者。结果显示，与研究者选择的单药化疗相比，Dato-DXd治疗组的PFS显著提高（6.9 vs.4.9个月），ORR也更高（36.4%vs.22.9%）。OS虽尚未成熟，但Dato-DXd组显示出阳性趋势。安全性方面，Dato-DXd与此前在其他乳腺癌临床试验中所展示的一致，未发现新的安全性信号。
第三个是中国原研创新的Trop-2 ADC研发管线SKB264（MK-2870）。江苏省人民医院牵头的SKB264 III期临床试验已达到主要研究终点，用于治疗既往经二线及以上标准治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性TNBC患者。这标志着在Trop-2 ADC药物研发方面，我们已处于世界前沿位置。
03
肿瘤瞭望：如何看待Trop-2靶点ADC药物未来在临床治疗中的应用前景？
王玮教授：ADC药物通过精准选择细胞表面或细胞内的靶点，将化疗药物定向输送到肿瘤细胞内，从而发挥抗肿瘤作用。尤其是新一代ADC的“旁观者效应”，使得对靶分子阴性的肿瘤细胞也具有抑制作用，为HER2阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。
目前，多个研究正在探索Trop-2 ADC药物在乳腺癌治疗中的前线或多元化应用。例如，BEGONIA研究是一项正在进行的多中心、多臂、开放标签的Ⅰb/Ⅱ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合其他疗法（包括Dato-DXd）用于晚期/转移性TNBC一线治疗的疗效和安全性。其中，队列7评估了Dato-DXd联合度伐利尤单抗（Durvalumab）治疗既往未接受过治疗的不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的安全性、耐受性和初步疗效。2023年ESMO大会上公布的结果[6]显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在生物标志物未筛选的晚期/转移性TNBC患者一线治疗中继续展示出强劲且持久的反应，中位随访11.7个月，确认的ORR为79%（95%CI：66.8～88.3），无论PD-L1表达如何均可观察到反应；中位DoR为15.5个月（95%CI：9.92～NC）；中位PFS为13.8个月（95%CI：11.0～NC）。安全性方面，Dato-DXd联合度伐利尤单抗具有可耐受且可管理的安全性，没有新的安全信号。
对于Trop-2 ADC在乳腺癌治疗中的前景，我非常乐观。尤其在TNBC领域，已有覆盖二线、一线、新辅助和新辅助强化治疗的研究在开展。例如，ASCENT-03和ASCENT-04这两项3期研究将分别探讨SG和SG联合免疫治疗作为晚期TNBC一线治疗方案的疗效和安全性；而3期ASCENT-05研究则将其用于未达到病理学完全缓解（non-pCR）患者的强化辅助治疗。此外，还有研究在探讨Trop-2 ADC对免疫联合化疗耐药患者的新辅治疗作用。在HER2阴性乳腺癌领域，包括HR+和TNBC，也是临床关注的重点。例如，3期SASCIA研究将明确SG在HER2阴性乳腺癌强化辅助治疗中的价值。还有研究在探讨具有高DAR和旁观者效应的Trop-2 ADC在脑转移患者中的潜在作用。期望这些研究能够顺利进行并取得积极成果，以期在不久的将来为TNBC和HER2阴性乳腺癌患者开启新的治疗篇章。
▌参考文献：
1.Guerra E，et al.Targeting Trop-2 as a Cancer Driver.J Clin Oncol.2023 Aug 7:JCO2301207.
2.Ambrogi F，et al.PLoS One.2014 May 13;9(5）:e96993.
3.1071——Sacituzumab govitecan（SG）versus treatment of physician’s choice（TPC）in patients（pts）with previously treated，metastatic triple-negative breast cancer（mTNBC）：Final results from the phase 3 ASCENT study.
4.Rugo HS，et al.Lancet.2023 Aug 23:S0140-6736(23）01245-X.
5.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd）vs chemotherapy in previously-treated inoperableor metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2-）breast cancer:Primary results from the randomised Phase 3 TROPION-Breast01 trial congress ESMO MADRID 2023.
6.Peter Schmid.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)+Durvalumab(D)as First-Line(1L)Treatment for Unresectable Locally Advanced/Metastatic Triple-Negative Breast Cancer(a/mTNBC)Updated Results From BEGONIA，a Phase 1b/2 Study.ESMO 2023.
王玮教授
上海市第一人民医院甲乳外科
香港大学访问学者，医学博士，主治医师
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会秘书长
上海社会医疗机构协会肿瘤学分会委员
上海市社会医疗机构协会乳腺专委会委员
中西医结合学会乳腺病专业委员会青年委员
上海药理学会治疗药物监测研究专委会青年委员
北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会青年委员
沪西南乳腺联盟秘书长
获2021年上海交通大学“交大之星”研究基金，发表SCI及核心期刊论文近十篇
京公网安备 11010502033352号